Vascardo ‡ Riccardo Riccioli Ada Martinelli Sandri MariaFrancesca Fochi * dan Luca Bernardi * Departemen Kimia Industri Ontanari “dan Instm Ru Bologna, Almamater Studiolu m-Bogna, Maria, V. Risorgimento 4, 40136. itu;
Diterima 11 Maret 2021 dan diterima pada 28 Juni 2021.
Penampilan Pertama: 29 Juni 2021
Saat ini, metode katalitik reduksi konvensional tidak menjamin akses umum ke β-branch β-trifluoromethyl α-amino asam β-concentasi ENORCHIO. Di sini, kami akan memperkenalkan pendekatan satu pot untuk asam α-amino penting ini berdasarkan bukaan reduksi Ellain Maya Prelhill Azracton. Susunan dua kirality dari produk ini ditetapkan di masin g-masing dari dua langkah katalis, memungkinkan proses heterogen tiga dimensi.
Asam α-amino β (AA) dengan substituen β yang berbeda (AA) memiliki dua α-dan-β-karbon yang berpusat pada target sintetis yang penting tetapi sulit 1. 1 senyawa ini. direalisasikan dalam berbagai metode (katalitik). 2-7 Contoh yang tidak dapat dipahami adalah β-C (SP (SP) menggunakan dua katalis paladium, menambahkan dan alkilasi earmine glisinate.3-H Alkilasi dan AAS arelil, 3 azyidine, 4 azilidine, 4 enzim sintetis tryptophan buatan, 5 AAS multi-enzim β-metilasi, 6 α, β-dehydro-amino acid (DhaaS) 4, 4 substituen. 7 Pendekatan terakhir (Skema 1 (A)) adalah turunan β-trifluoromethyl AA yang relevan untuk β-cabang AA, termasuk turunan dari β-trifluoromethyl AA. Karena spesifisitas tiga dimensi 8, 9 hidrogenisasi adalah umum, pengaturan E / Z substrat menentukan pengaturan relatif produk (SCHEM 1 (a)). Oleh karena itu, giasteroometics hanya diperoleh ketika tali olefin induk dapat disiapkan. Pembatasan ini dapat memiliki makna negatif. Sebagai contoh, sintesis sederhana dari kandidat obat pra-klinis karena hidrogenisasi asimetris dari β-aryl-β-β-trifluoromethyl dHAA yang sesuai (Skema 1 (b)). 9a Namun, oposisi e-olephin yang diperlukan tidak dapat diperoleh dengan seleksi yang cukup. Selain itu, hidrenisasi selektif dari empat substituen olefin terkadang sulit. Faktanya, β-trifluoromethyl z-dhaas, yang diperlukan untuk target, enggan untuk hidrogen asimetris, dan telah ditemukan bahwa DHAA resmi DHAA tidak diterapkan pada Turner DHAA. 10) Pendekatan enzim kimia kreatif ini memungkinkan akses ke heteroseksual yang tidak dapat diperoleh dengan hidrogen dengan membalikkan α-DHAA di hilir.
| Skema 1 (kiri) (a) Aplikasi hidrogen asimetris katalitik untuk β-cabang tipe AA, (b) kegagalan sebagai kandidat untuk obat β-trifluoromethyl. (Kanan) (c) Konsep dasar penelitian ini dan (d) demonstrasi dalam substrat β-trifluoromethyl 1. |
Dengan latar belakang ini dalam pikiran, kami memiliki kebalikan tiga dimensi yang unik dengan β-cabang AA berdasarkan pada cincin seleksi tiga dimensi dinamis Ahrene Maya Prelhill Azracton, yang telah dipilih oleh entri Red Village 11 selektif (Schem 1 (c )). Berbeda dengan penambahan hidrogen katalitik, penambahan hidrogen formal dari oriefin azractone (turunan DHAA) memperbaiki dua pusat hidrogen dalam langka h-langkah yang berbeda untuk memungkinkan tiga heteroseksualitas tiga dimensi. Di sini, strategi ini ditunjukkan untuk pertama kalinya dengan menerapkan β-trifluoromethyl AA turunan 4 hingga satu pot (Skema 1 (d)). Untuk detail lebih lanjut, jika substrat 1 (dokumen 9a), yang mudah diperoleh, secara selektif ditransfer ke enanchio di Huntincho Esther 12, pengaturan absolut yang berpusat pada trifluorometilasi ditentukan 13, 13 setelah itu, tubuh tengah 3 adalah 3. The the 3. Pengaturan absolut α-karbon ditetapkan oleh bukaan alkohol dinamis 14. Dalam reaksi cincin ini, substrat 3 sangat bias terhadap produksi ant i-monitor 4. Bias semacam itu dapat dengan mudah digunakan dengan katalis chinchona konvensional, dan memiliki seleksi tiga dimensi yang sangat tinggi (termasuk senyawa yang tidak cocok untuk hidrogen), dan telah memperoleh berbagai produk anti-4. Sebaliknya, pengembangan proses selektif dosa tidak begitu mudah, dan katalis squaramide yang diturunkan amonia yang unik diperlukan untuk mendapatkan heteroseksual sin-4 dengan berbagai pilihan stereo Zia.
Perlu dicatat bahwa β-trifluoromethyl AA tipe-branch-tipe β dan turunannya secara luas menarik minat pada kimia farmasi (Gbr. 1). Kesamaan AAS β-trifluorometilasi alami dimasukkan ke dalam peptida, dan kelompok trifluorometil memiliki efek unik pada stabilitas, asam / basa, perilaku lipat, hidrofobisme, dan akhirnya aktivitas biologis. 8A β-trifluoromethyl aa kerangka juga ditemukan dalam struktur yang tidak terlalu tetap. Selain kandidat obat yang dijelaskan dalam Skema 1 (B), yang menunjukkan hinder produksi β-amiloid, 15 struktur β-trifluoromethyl AA lainnya adalah tubuh yang sama dari salidomida, dan 2i dibandingkan dengan salidomida ditandai dengan meningkatkan jenis kelamin. Contoh lain termasuk senyawa kompleks yang diinduksi oleh asam azetidinekalboksilat 3- (trifluoromethyl) yang ditunjukkan pada Gambar. Senyawa ini adalah anggota dari perpustakaan kompleks yang relevan yang dipelajari tentang aktivitas inhibitor 3-kinase HOS hoinoshidid. 16
| Gambar 1 Kimia farmasi terkait dengan β-cabang tipe β-trifluoromethyl aa. |
Awalnya, kami dipindahkan ke Nitro-Arken, yang dipromosikan oleh katalis dari jenis pusat Jacob, dan 17 kami menggunakan HE β-phenyl-β-trifluoromethyl erraine Cekungan Planehill. ¶ Katalis yang berbeda dan penyaringan awal HE mengungkapkan bahwa kondisi yang ditunjukkan pada entri 1 pada Tabel 1 adalah titik awal yang menjanjikan. Untuk detail lebih lanjut, 2A dari 20 mol% katalis 2A dan isobutil ia digunakan bersam a-sama, dan diklorometana (tingkat reagen) digunakan sebagai pelarut. Produk 3 dari reaksi hidrogen transfer relatif tidak stabil. Oleh karena itu, untuk analisis CSP HPLC, dengan membuka allycol allyl menggunakan promotor amina kelas ketiga Aquarian, itu dikonversi ke produk akhir 4, dan dua jenis tali stereo GIA 4 diperoleh. Kedua hosting ini menunjukkan ε yang sama dan efektif sebagai metode mengevaluasi pemilihan ENANCHIO dari langkah penebusan. Dengan demikian, modul dari jenis katalis Jacobsen 18 ini (AA, agen pengikat ganda-hidrogen, bagian amida, ujung-N-base), substitusi C2 azrakton, dan variasi sistematis kondisi reaksi diimplementasikan.
Tabel 1 Skrining Azlacton 1 dan Catalyst 2 dalam reaksi hidrogen metastasis. Hasil yang khasa
| Kondisi: basis 1 (0, 05 mmol), katalis 2 (0, 01 mmol, 20 mol%), dia (0, 075 mmol), ch2Cl2(200 μl), -30 ° C, 48 jam. Dalam semua reaksi, tingkat konversi 1 melebihi 90% (19F nmr). Lambat di silika, uap, ch2Cl2(0, 5 mL), alkohol allyl (0, 1 mmol), ET3N (1 drop), RT, 24-48 h. |
|---|
Meneliti proses pembukaan alkohol dari senyawa 3 yang dipromosikan oleh Amin Kelas 3 Akiral secara terperinci, dibuka pada rasio ant i-shin yang lebih tinggi dari induk Azracton 3 (sekitar 1, 5: 1) (5, 5: 1 dalam 4D) diperoleh. Dengan demikian, proses alkohol-dekomposisi adalah dinamis, dan bias terhadap badan anti-opposite. Kami awalnya berspekulasi bahwa bias substrat seperti itu akan menghambat akses ke sy n-4, 19, dan akan terbatas pada bukaan alkohol yang dipromosikan oleh Amin kelas tiga. DKR Azuracton yang beragam karena reaksi cincin menggunakan pendekatan nuncer atau katalis yang berbeda (Lewis Base, Lewis Acid, Asam Brazed, Enzim) diterbitkan dalam literatur 14, salah satu tujuan ini.
Namun, sebagai hasil dari skrining awal dari banyak metode ini, ini menunjukkan bahwa cincin pembukaan alkohol oleh katalis Squaramidominchona adalah pilihan yang paling menjanjikan, meskipun mirip dengan reaksi yang mempromosikan akiralamin yang bias. Chinchonask Aramide Dual Catalyst (Skema 2) terbaru yang berasal dari kinidin (QD-1) dan kinin (QN-1) adalah kondisi standar (diklorometana, allycol, 0 ° C). Tentu saja, “kecocokan” QD-1 meningkatkan rasio anti-Sin dengan nilai lebih tinggi 10, 0: 1 dibandingkan dengan amina kelas tiga Akiral (sekitar 5, 5: 1). “Tidak cocok” QN-1 membalikkan pemrosesan proses dan memaksa reaksi cincin terhadap prioritas tingkat menengah (1: 2. 3) untuk Shin’s 4D. Sesuai dengan efek Horeau, produksi 4D menunjukkan kelebihan enachio MAS lebih tinggi dari 3D. 21 Sebagai hasil dari menyesuaikan kondisi reaksi dan menambahkan struktur yang berasal dari QD dan dihydrokinidine (DHQD), protokol yang sangat ant i-terpilih diperoleh. DHQD-2 katalitik meningkatkan rasio 4D dari 4D hingga 14. 2: 1 yang dihasilkan, dan bekerja untuk keuntungan terhadap anti-kekar. Namun, bahkan jika DHQN-2, yang merupakan turunan kuasi-energi, tidak meningkatkan seleksi sintetis yang diharapkan, hasil yang sama (1: 2. 4 hingga 1: 2. 3) saat qn-1 diperoleh. Hasilnya menekankan bahwa status transisi yang mengarah pada produk ant i-diproduksi dan baru adalah “pada dasarnya” giastereom.2Cl25-bis (trifluoromethyl) benzil katalis Qn-4 dan turunan benzil sederhana QN-5 menunjukkan bahwa efek elektronik pada basis ini memiliki efek yang sangat kecil. Oleh karena itu, untuk tujuan mengurangi ketinggian besar, qn-8 katalitik yang diinduksi oleh methylamine diterapkan, membawa peningkatan yang benar-benar berguna (anti/syn = 1: 3. 1). Untuk lebih mengurangi curah, perlu untuk sepenuhnya menghapus kelompok yang tersubstitusi-N, dan akhirnya katalis yang diturunkan dari amonia QN-9 disiapkan dan diuji. Untungnya, struktur yang belum pernah terjadi sebelumnya dapat memperoleh Sin-4D dengan pilihan yang luar biasa dari 1: 4. 6. QN-9 adalah ch
| Kelarutan QN-9 sangat rendah, sehingga reaksinya lambat, dan hanya 50 % dari laju konversi yang diperoleh bahkan setelah 42 jam pada suhu kamar. Kelemahan semacam itu diatasi dengan beralih ke DHQN-10, turunan dihydrocinin yang lebih terlarut. Turunan ini memberikan 4D pada tingkat konversi 90%atau lebih bahkan ketika bereaksi pada 0 ° C, dan kilau adalah anometika dalam rasio 1: 5. 9 stereomer kilau. DHQD-10 katalitik adalah antusias semi-DHQN-10, dan telah sebanding dengan AKIRAL Grade Amin (sekitar 5: 1). |
Berenang 2 Langkah Pembukaan Alkohol Optimalisasi: Hasil utama (D. R. Nilai menunjukkan rasio ant i-shin).
Rasionalisasi seluruh proses dengan diperkenalkannya satu prosedur pot (1D → 4D) telah menunjukkan bahwa kelebihan HE dalam reaksi hidrogen yang ditransisikan harus dihindari untuk menghindari pemurnian masalah Azlacton Intermediate 3D. Sebaliknya, komponen lain dari hidrogen metastasis (Theopuric Catalyst 2K dan piridin simbiotik) tidak menghambat tahap kedua. Untungnya, reaksi hidrogen transfer selesai, bahkan dengan hanya 1, 1 jumlah HE. Akhirnya, peningkatan ini cukup untuk mengembangkan prosedur sat u-pot yang efisien.
| Selanjutnya, optimalisasi katalis yang digunakan dalam 19 proses pergerakan hidrogen dilakukan sesuai dengan konsep peningkatan pemilihan sintesis jika kemurnian 3D Enanchio akan ditingkatkan (Skema 3). Turunan N-Benzyl 2L-O yang berbeda dan kiral 2-aryl pylolidine-1-ilamide 24 2p-R diterapkan, yang mengarah ke perbaikan segera. Faktanya, dibandingkan dengan N-Benzyl Catalyst 2K, struktur turunan 9-anthracenylmethyl yang relevan 2o dan (2 R) -2-phenylpyrrain amide 2p menghasilkan azlacton 3a dengan selektivitas enanchio yang lebih tinggi. ), bahkan dalam katalis yang lebih rendah (10 hingga 20 mol%) dan waktu reaksi yang lebih pendek (18 hingga 48 jam). |
Putaran k e-3 dari optimalisasi katalis dari langka h-langkah pergerakan hidrogen: Identifikasi katalis optimal 2P 2P.
| Status transisi sementara dibangun dari model (2) 17C diverifikasi oleh reaksi hidrogen metastasis nitroarken menggunakan jacob center chio ureaca matalyst, dan pengakuan lacton oleh chio urea. 25 Aloral thio urea hidrogen adalah interaksi penting antara katalitik dan substrat, (mungkin membantu oleh kelompok N-Aril) dan stabilisasi simultan muatan positif pada HE dengan amida oksigen (Gbr. 2). Kelompok ter t-butil berperan dalam “mengunci” konsep katalis seperti yang ditunjukkan, dan sebagai hasilnya, pencocokan dihasilkan antara kelompok polaritas katalis dan keadaan transisi yang mengarah ke (3 r) -3d. Model ini tidak membantu efek halus dari kelompok amida dan kelompok thio ure a-urearille pada selektivitas enanchio reaksi, tetapi dua celah olefin (yaitu, z-1 → (3 r) –3, 3, dan dan E-1 → (3 s) -3, lihat ESI † † 。。。。。。。。。。。。。。。 Tidak jelas bahwa hubungan positif sering terlihat antara hasil eksperimen yang ditunjukkan dalam Skema 3 (membandingkan 2p, 2Q dan 2R) dengan ekstensi sistem π dari kelompok 2-tersubstitusi dari Pyrrain dan selektivitas ENANCHIO 24B. Dalam hal ini, stabilisasi interaksi katio n-π mungkin tidak berguna untuk selektivitas. |
Gbr. 2 Model status transisi sementara dari reaksi hidrogen transfer.
| Dengan cara ini, tahap untuk penjelasan lengkap dari metode stereoskopik telah diatur (Skema 4). Sebagaimana terbukti dari hasil yang dilaporkan, meningkatkan selektivitas ENANCHIO pada tahap pertama Catalyst 2P sangat berguna untuk semua proses selektivitas stereo GIA. Dengan menggabungkan dengan katalis DHQD-2, anti-4D dihasilkan dengan baik, dan pada dasarnya diperoleh dalam stereo GIA dan bentuk opsional. Giasteromer adalah 7. 5: 1. Hasil ini dibandingkan dengan 14. 2: 1 D. R. dan 89% EE dari ant i-4 d-4d, dan 5. 9: 1 D. R. Skema 4 juga memiliki kombinasi katalis yang berbeda (2P dan ENT-2P, DHQD-2 dan DHQN-2, DHQD-10 dan DHQN-10), yang sangat baik dari tingkat menengah. Dapatkan satu set. Selain itu, sat u-protokol pot memiliki waktu reaksi yang lebih lama (2-6 hari, bukan 24 jam), tetapi pada langkah Ringstep, menurunkan jumlah carr y-Shinon a-dalam 5 mol%tanpa mempengaruhi pemrosesan proses bisa melakukannya. |
Perbedaan dalam kombinasi katalis dalam skema 4 proses sat u-pot, pelepasan stereo GIA dari semua badan stereoskopik 4D yang ditetapkan, sintesis selektif.3Pertama, β-trifluoruro dengan kelompok yang didontak elektron (1G, I) atau kelompok rekrutmen elektronik (1E, F, H, J) dan substituen aromatik β-heterous (1K, L) dalam cincin β-aril Metode sintesis satu-pot diperiksa menggunakan metil erene maya precul alacton 1D-J (Tabel 2). Dalam entri 1-9, substrat ini menunjukkan perilaku yang sangat baik dalam reaksi selektif, dan anti-4D-L yang sesuai sebanding dengan konflik-4D, yaitu, hasil yang baik dan JIA yang luar biasa. pilihan. Dalam hal pemilihan Giastreo, dalam proses yang dapat dipilih, SIN-4K dan SIN-4L, turunan aromatik β-heterous 8. 5: 1, yang merupakan produk yang diproduksi, adalah 8. 5: 1. Berbagai hasil diperoleh, hingga hingga diperoleh, hingga hingga diperoleh, hingga hingga diperoleh, hingga hingga diperoleh, hingga hingga diperoleh, hingga hingga hasilnya, hingga hingga hasilnya, hingga diperoleh, hingga hingga hasil yang diperoleh, hingga hingga hasilnya, hingga diperoleh hingga diperoleh, hingga hingga hasil yang diperoleh, hingga hingga hasil Hasil yang sangat tidak menguntungkan sekitar 2: 1. Hasil yang terakhir mungkin disebabkan oleh fakta bahwa bias substrat yang sangat tinggi diterapkan pada proses ant i-pembukaan (10: 1 atau lebih.
N) Sebaliknya, katalis DHQN-10 tidak efisien. SY N-4K dan SY N-4L juga diperoleh dengan hasil yang lebih rendah dibandingkan dengan senyawa lain. Namun demikian, ternyata laju kelebihan Sy n-4 omar utama dari tubuh yang berlawanan sangat baik dalam semua kasus yang diperiksa (≥ 99% EE). Substrat 1M dengan residu β-perfuroro mirip dengan turunan aromatik β-heterous 1K dan 1L, yaitu, pilihan yang sangat baik dari tubuh berlawanan ant i-4m, dan giasteroometika Sy n-4m. , tetapi lebih dari 99% dari EE (entri 10). Untuk menerapkan substrat β-alifatik 1N-P, kondisi yang digunakan dalam proses hidrogen transfer diperlukan. Kondisi ini dilakukan dengan dudukan katalitik tinggi (20 mol%), dan suhunya tinggi (turunan etil dan metil 1O dan 1P adala h-20 ° C, dan turunan sikloheksil sikloheksil yang lebih terhalang 1N). Penyesuaian ini diizinkan untuk mendapatkan anti-4-P dengan seleksi yang baik, tetapi hasil dari Sin-4N-P adalah bahwa 4P (entri 11-13) dari tingkat yang memuaskan dari Shin-4N. Hasil yang terakhir adalah karena kombinasi berbahaya dari pemilihan ENANCHIO sedang (sekitar 70% EE) pada tahap hidrida metastasis dan bias substrat berukuran tinggi (sekitar 10: 1). Tiga item terakhir 14-16 pada Tabel 2 menunjukkan hasil yang diperoleh dengan menerapkan alkohol selain dari Allyl dalam proses alkoholisasi substrat 1D. Fitur tes ini adalah
Tabel 2 Ant i-4 dan Sintesi s-4 Proses Selektif
| Senyawa 4J secara terpisah dikurangi menjadi reaksi reduksi-hidrolisis dua langkah (Skema 5), dan asam amino alkoholat 6 diperoleh melalui amida 5. Harus ditekankan bahwa Sy n-6 dan ant i-6, yang menyebabkan kandidat obat 9A (lihat Skema 1 (B)) 9A, tidak dapat dengan mudah diakses dengan hidrogen asimetris konvensional. 7d4Konversi ke amino alkohol hidroklorida ant i-6 dan sy n-6 sesuai dengan skema 5 produk katalitik 4j (i) nabh2Ini karena THF/H2O, 0 ° C → RT, lalu kromatografi kolom dalam silika gel. (Ii) hcl, meoh/h |
O, Setelah kembali, bekerja dan menguap.
Kami membuktikan bahwa konsep kombinasi baru dari dua proses katalis (transfer bukaan hidrogenisasi-dinamis) ke Ellain Maya Preneer Azracton dapat memberikan strategi cabang tiga dimensi baru untuk Enanchio β-branch AA yang terkonsentrasi. Dengan mewujudkan metode ini menggunakan substrat trifluorometilasi, satu pot yang akan diperkenalkan dengan turunan β-aryl-β-trifluoromethyl aa. Dengan menggabungkan katalis yang sesuai, ant i-produk dimungkinkan dengan seleksi tiga dimensi yang sangat baik (hingga 20: 1, EE ≥ 89%) menggunakan ant i-BIAS dalam pembukaan cincin. Kisaran aplikasi reaksi ini mencakup substrat yang tidak cocok untuk hidrenisasi selektif ENANCHIO. Katalis Squaramide yang Didesain Amonia yang baru dirancang telah memperoleh selektivitas stereo GIA variabel (D. R. Maksimal 8, 5: 1) dan seleksi ENANCHIO yang tinggi (EE ≥ 99%).
Konsep dan sutradara: VC dan LB. Survei dan Metodologi: Semua penulis. Menulis draft asli: lb. Writing-Review / Edit: VC, MF, LB. Dana, Manajemen Proyek, Sumber Daya: MF, LB.
Tidak ada konflik untuk dinyatakan.
| ト リ オロメチ ル キ キ キ ティ ラ リ ティ セ ン タ セ の の の につ につ につ につ につ につ は の の の の の の こと こと: (a) J. Nie, H.- C. Guo, D. Cahard dan J. A. Ma, Chem. J., 2019, 15262 CrossRefcaspubMed, さ 用 に に れ れ た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た た Lalu, lalu |
