Sema4D, juga dikenal sebagai CD100, adalah protein yang termasuk dalam semaphorin Kelas IV. Peran fisiologis dalam sistem kekebalan tubuh dan sistem saraf telah dipelajari dalam jangkauan yang luas. Namun, peran sema4d telah menyebar di luar bidang penelitian tradisional ini. Melalui interaksi dengan reseptor-parental plexin-B1, sema4d-plexin-B1 telah sangat disarankan dalam kemajuan tumor. Di sini, interaksi sema4d-plexin-B1 diperiksa secara kritis dan terungkap dalam banyak aspek kemajuan tumor, seperti pembuluh darah tumor, makrofag terkait tumor, dan proliferasi infiltrasi. Kami mengaitkan hasil penelitian klinis dengan data eksperimental in vitro dan in vivo, dan menyajikan alasan untuk mekanisme molekuler dari hasil yang bertentangan yang menarik dari penelitian terbaru.
Semaphorolin adalah keluarga besar sekresi, tipe perintis film, atau glikosil fosfatidil inoshito l-mengika t-mengikat, yang mengandung domain “sema” ekstraseluler ekstraseluler sistemik. Semaphorin diklasifikasikan ke dalam delapan kelas, di mana kelas 3 hingga 7 mengandung semaphorin vertebrata. Reseptor utama diidentifikasi sebagai prexin. Berbeda dengan semaphorin, prexin adalah protein penetrasi membran yang mengandung domain “jenis kelamin dan prexin” dalam sel berbasis sel. Ini dibagi lagi menjadi subfamili D dari prexin A. [2]
Karena penemuan semaphorin sebagai petunjuk untuk pencarian sumbu, interaksi antara semaphorin dan plexin telah secara tradisional dijelaskan dalam sistem saraf. Baru-baru ini, interaksi semaphorin-prexin dalam sistem lain juga telah dipelajari, dan interaksi semifolin-prexin dalam terjadinya sistem kardiovaskular, terutama peran kontrol dalam pergerakan sel, telah difokuskan pada. Menariknya, semaphorin juga banyak terlibat dalam kontrol respon imun, yang disebut “kekebalan” semaphorin. Studi terbaru berfokus pada aspek patologis, terutama dengan karakteristik kanker, seperti pembuluh darah dan invasi tumor. Faktanya, proses-proses ini mereproduksi peran banyak semaphorin-prexin dalam kejadian fisiologis. Menurut tinjauan umum bar u-baru ini, itu dirangkum dengan baik bukti yang terakumulasi tentang keterlibatan precine semaphorolin sebagai kemajuan kanker. Dalam tumpang tindih ini, fokus pada SEMA4D, kelas semi-disema-SEMA-SEMA-SEMA ke-4, dan reseptornya, Plenxin-B1. Selain itu, kami menyajikan fondasi mekanisme molekuler untuk menyelaraskan hasil yang saling bertentangan dari moleku l-molekul ini dalam kemajuan tumor yang diperoleh dari penelitian terbaru.
Sema4D, juga dikenal sebagai CD100, adalah film gula-bodil unggul 150kd pertama yang pertama kali diidentifikasi dalam sel kekebalan [10-12], dan kemudian sebagai anggota semifolin kelas 4 berdasarkan struktur karakteristiknya. 1].
Aktivitas biologis sema4d sering ditandai oleh sistem kekebalan tubuh. Sema4D sangat diekspresikan dalam sel T yang masih. Meskipun ekspresi dalam sel B stasioner dan sel presentasi antigen rendah, sema4D diekspresikan dalam se l-sel ini karena aktivasi. Sebagai ligan yang bertindak melalui reseptor rendah cD72, sema4d mempromosikan agregasi dan kelangsungan hidup sel B dan mempromosikan aktivasi sel B dalam produksi antibodi [11, 13, 14]. Sema4D juga terlibat dalam pengaktifan dan kematangan sel presentasi antigen. Sema4D menghambat permainan sel mono-bola dan sel sel B melalui reseptor relatif sekolah menengah plexin-B1 [2]. Sebaliknya, sema4d, yang berfungsi sebagai reseptor, mengontrol aktivasi sel T [18, 19], dan terlibat dalam tahap akhir diferensiasi sel B.
Sema4D juga secara luas diekspresikan dalam jaringan saraf embrio, pelat kortikal dan node kortisin [12], dan setelah lahir, putih, terutama oligodendrosite [21]. Sebagai petunjuk untuk pencarian sumbu di sistem saraf pusat, sema4d bekerja pada pandangan pertama. Sebagai contoh, Sema4D memandu keruntuhan kerucut pertumbuhan neuron hippoctitulon pertama [22, 23], merangsang pertumbuhan pencarian sumbu dari neuron neuron embrion [24], gerakan hormon stimulasi hormon gonat. 25]. Berbeda dengan interaksi dengan CD72 dalam sistem kekebalan tubuh, Sema4D berinteraksi dengan neurotik dengan reseptor akurasi tinggi, Plexin-B1.
Namun, akumulasi data menunjukkan bahwa peran sema4d lebih luas. Baru-baru ini, penelitian tentang in vitro dan in vivo telah memperoleh banyak pengetahuan bahwa sema4d terlibat dalam kemajuan tumor melalui interaksi dengan plexin-b1 (Gambar 1). Pertimbangan berikut ditekankan dalam peran seperti mekanisme bahwa sema4d dan plexin-B1, seperti pembuluh mikro tumor baru, kontrol makrofag terkait tumor, dan infiltrasi tumor itu sendiri.
Bukti promosi pembuluh darah Sema4D telah diungkapkan dari beberapa penelitian tentang in vitro dan in vivo. Sema4D dapat memandu sel dalam sel endotel, mempromosikan pembentukan tabung, dan meniru peristiwa penting dalam pembuluh darah. Perlu dicatat bahwa reaksi pembuluh darah ini, yang dipicu oleh Semad, setara dengan pembuluh darah terkenal lainnya seperti VEGF-A, HGF, BFGF, dan merupakan regulasi molekul-molekul ini. [26, 27] juga dikonfirmasi dalam penelitian in vivo menggunakan uji Chicken Chinogen (CAM) dan uji plug machigel.
Mekanisme transmisi sinyal di balik reaksi pembuluh darah oleh Sema4D juga banyak dipelajari. Plexin-B1, reseptor sema4D yang sangat akurat, sangat diekspresikan dalam sel endotel. SEMA4D secara khusus mengikat dan diaktifkan ke reseptor endotel ini, menyebabkan efek baru pembuluh darah. Namun, kaskade transmisi sinyal sema4d-plexin-B1 rumit dan masih dibahas seperti yang dijelaskan di bawah ini.
Dua mekanisme telah diajukan untuk proses angiogenesis, namun diperoleh hasil yang bertentangan (Gambar 2). Salah satunya adalah mekanisme transduksi sinyal yang memanfaatkan motif pengikatan PDZ terminal-C dari plexin-B1, yang berikatan dengan dua RhoGEF, PDZ-. RhoGEF dan LARG, lalu aktifkan RhoA. Melalui keterlibatan integrin, jalur ini juga mengaktifkan kaskade tirosin kinase intraseluler, khususnya yang melibatkan Pyk2 [27-29]. Mekanisme lain yang diusulkan adalah aktivasi dan fosforilasi tirosin Met melalui interaksi Plexin-B1-Met pada pengikatan Sema4D (26). Kedua mekanisme ini menyebabkan reorganisasi sitoskeletal dan migrasi sel endotel.
Berdasarkan sifat angiogeniknya, kemungkinan Sema4D terlibat dalam angiogenesis tumor diselidiki. Sema4D sebenarnya sangat diekspresikan dalam berbagai tumor manusia, termasuk tidak hanya sarkoma jaringan lunak tetapi juga kanker prostat, usus besar, payudara, rongga mulut, dan kepala dan leher [30, 31]. Dalam sebuah penelitian yang menggunakan garis sel karsinoma sel skuamosa kepala dan leher yang sangat mengekspresikan Sema4D, pertumbuhan tumor dan angiogenesis tumor in vivo sangat terganggu tanpa adanya Sema4D [31]. Selain itu, induksi angiogenesis oleh sel tumor disebabkan oleh pembelahan proteolitik Sema4D yang terikat membran dari permukaan sel tumor, melepaskan bentuk yang dapat larut, sehingga memungkinkan Sema4D untuk bertindak tidak hanya secara lokal tetapi juga di lingkungan mikro tumor yang jauh dimungkinkan oleh [32].
Studi lain yang menggunakan garis sel kanker payudara pada tikus knockout Sema4D menunjukkan bahwa kehadiran Sema4D dalam lingkungan mikro tumor penting untuk pertumbuhan tumor dan metastasis, yang dikaitkan dengan pematangan pembuluh darah tumor yang diinduksi Sema4D (33). Namun, berbeda dengan peran Sema4D yang berasal dari tumor pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher, penelitian ini menunjukkan bahwa makrofag terkait tumor, bukan sel tumor itu sendiri, adalah sel utama yang memproduksi Sema4D di lingkungan mikro tumor; mempromosikan angiogenesis dan berkontribusi terhadap pertumbuhan tumor [33]. Perbedaan ini, kemungkinan disebabkan oleh perbedaan garis sel tumor, masih belum terselesaikan.
Mirip dengan penelitian in vitro lainnya, induksi angiogenesis tumor oleh Sema4D dimediasi oleh interaksi dengan Plexin-B1 (31) (Gambar 2). Namun, dalam sebuah penelitian di mana melanoma yang mengekspresikan Sema4D ditransplantasikan ke tikus knockout Plexin-B1, tidak ada kerusakan signifikan pada angiogenesis tumor yang diamati. Hasil ini menunjukkan bahwa Plexin-B1 cukup tetapi tidak penting untuk angiogenesis tumor yang dimediasi Sema4D. Mungkin reseptor afinitas rendah yang berlebihan, seperti Plexin-B2, dapat berpartisipasi dengan Sema4D dalam angiogenesis tumor [34] (Gbr. 2).
Berfokus pada efek Sema4D pada garis keturunan monositik, efek penghambatan pada migrasi sel ditunjukkan [16]. Penelitian terbaru juga menunjukkan bahwa keterlibatan berurutan CD72 dan Plexin-B1 penting untuk efek supresif ini selama pematangan monosit menjadi sel dendritik yang belum matang. Regulasi produksi sitokin terhadap profil sitokin anti-inflamasi atau pro-inflamasi tampaknya bergantung pada konsentrasi Sema4D [14, 17]. Setelah aktivasi, ekspresi Sema4D dalam sel dendritik diregulasi. Pelepasan proteolitik Sema4D yang bekerja pada reseptor dalam sel yang sama dapat meningkatkan respon secara autokrin [15]. Pada makrofag yang berhubungan dengan tumor, defisiensi Sema4D sendiri tidak mengubah potensi diferensiasi atau aktivasi atau profil produksi sitokin, namun secara signifikan jumlah makrofag terkait tumor yang lebih rendah diamati pada lingkungan mikro tumor [33]. Namun, mekanisme pasti di balik temuan ini masih harus dijelaskan.
Mempertimbangkan hasil ini, penghambatan migrasi sel oleh Sema4D juga dapat diartikan sebagai cara untuk memperpanjang kontak sel-sel dalam respon imun fisiologis. Diperkirakan sel tumor memanfaatkan mekanisme ini untuk mempertahankan makrofag terkait tumor, sehingga menginduksi angiogenesis.
Pertumbuhan invasi adalah program bentuk bentuk yang kompleks, termasuk beberapa tahap, seperti diseksi antar sel, mobilitas, pembentukan koloni, pertumbuhan, dan kelangsungan hidup. Pertumbuhan invasi dalam kondisi fisiologis terjadi selama perkembangan embrio dan penyembuhan luka. Namun, ketika program ini dibajak, kemajuan kanker dan metastasis (respons patologis) terjadi. [36] Jenis ekspresi pertumbuhan infiltrasi dalam sel epitel dapat dipicu oleh sema4d melalui pengikatan plexin-B1 ke rute transmisi sinyal MET. Studi lain dari sistem yang sama menunjukkan bahwa RON, reseptor faktor hamburan yang mirip dengan MET, juga berikatan dengan plexin-B1 ketika mentransmisikan sinyal sema4d (Gambar 3). Selain itu, ekspresi berlebih dari plexin-B1 diamati pada stok sel untuk payudara, kanker usus besar, kanker hati, kanker pankreas, dan kanker lambung. Transmisi sinyal melalui plexin-B1 yang dikombinasikan dengan MET sangat penting untuk reaksi infiltrasi dalam sel-sel ini [26, 37, 38].
Namun, transmisi sinyal oleh sema4d melalui pengikatan plexin-B1 dan dipenuhi dalam reaksi infiltrasi sebagian ditolak dalam penelitian terbaru. [39] Dalam penelitian ini, efek anti-infiltrasi atau infiltrasi promosi sema4d dalam stok sel kanker payudara bergantung pada teori kimia ekspresi plexin-B1, Met dan ERBB-2. ERBB-2 dikenal sebagai faktor prognosis yang buruk untuk kanker payudara. Kombinasi Plexin-B1 dan Met menghambat permainan, tetapi ikatan dengan ERBB-2 mempromosikan permainan. Dengan bersaing dengan Plexin-B1, kedua molekul ini membatalkan efek masing-masing dalam sel tumor yang sama, menentukan promosi migrasi bersih dan efek promosi sema4d. Kompleks molekul ini lebih jauh mengontrol rute yang bergantung pada Rho, mirip dengan mekanisme yang mempromosikan kehidupan baru sel endotel [39, 40] (Gbr. 3).
Sebagian besar penelitian, termasuk sel kanker, tidak ditunjukkan, tetapi penelitian lain tentang interaksi antara sema4d dan plexin-B1 difokuskan pada keruntuhan tonjolan saraf. Baru-baru ini, Plexin-B1 telah ditemukan bahwa R-RAS memiliki aktivitas protein aktivasi GTPase (GAP) internal. Inaktivasi R-Ras mengurangi adhesi sel, permainan seluler, dan kerucut pertumbuhan. Berbeda dengan jalur aktivasi yang disebutkan di atas, inhibitor ini dianggap menghambat pergerakan sel kanker. Memari yang menghilangkan aktivitas celah R-Ras dalam plexin-B1 dalam stok sel meningkatkan adhesi sel, motilitas, dan invasi [42] (Gambar 4).
Bukti tentang peran interaksi sema4d-plexin-B1 dalam kemajuan tumor telah terakumulasi dari penelitian tentang in vitro dan in vivo. Studi klinis baru-baru ini untuk sarkoma ekor lunak mengungkapkan bahwa ekspresi tinggi sema4d sangat terpapar pada pembagian oral yang sangat terpapar, jumlah sel, rasio nekrosis tinggi, dan indeks Ki-67 [30], sema4d. tumor dengan ekspresi tinggi. Oleh karena itu, tingginya ekspresi sema4d dikaitkan dengan penurunan tingkat kelangsungan hidup total dan penurunan tingkat kelangsungan hidup bebas penyakit (Tabel 1). Demikian pula, sel leukemia limfosit kronis sel CD38+ B yang mengekspresikan sema4d melalui plexin-B1 memiliki tingkat kelangsungan hidup yang lebih baik dan tingkat pertumbuhan yang tinggi.
Tabel 1 Pengetahuan penting tentang ekspresi sema4d dan plexin-b1 pada berbagai kanker manusia
Selain itu, penelitian klinis baru-baru ini telah mengungkapkan lebih lanjut pentingnya plexin-B1 pada kanker manusia (Tabel 1). Pada kanker payudara manusia, ekspresi genetik analisis lay mikro menunjukkan bahwa pada kanker payudara reseptor-positif estrogen, ekspresi plexin-b1 rendah terkait dengan keganasan yang sangat organisasi, ERBB-2 yang diekspresikan berlebihan, dan indeks pertumbuhan yang tinggi yang tinggi . Rendahnya plexin-B1 juga memprediksi prognosis yang buruk dalam hal kelangsungan hidup non-penyakit pada kanker payudara positif reseptor estrogen. [44, 45]. Demikian pula, ekspresi Plexin-B1 juga telah dikurangi menjadi kanker sel ginjal, dan dalam laporan terbaru, 169 dari 209 adalah negatif. [46] Laju pertumbuhan berkurang ketika Plexin-B1 diperkenalkan kembali menjadi sel kanker ginjal. Hasil ini menunjukkan peran faktor penekanan kanker plexin-B1 dalam karsinogenesis.
Sebaliknya, penelitian terbaru tentang kanker payudara manusia dan kanker ovarium menggunakan kimia jaringan kekebalan tubuh secara signifikan terkait dengan keganasan tumor yang lebih tinggi dan transisi kelenjar getah bening. Met diaktifkan pada sebagian besar kanker ini di hadapan ekspresi plexin-B1. Pada kanker prostat manusia, Plexin-B1 dan SEMA4D sangat relevan, dan sangat diekspresikan dibandingkan dengan jaringan non-tumor (77 %hingga 6 %, 58 %, 3, 5 %). [42] Mutasi Plexin-B1 sering terdeteksi dengan kanker prostat nuklir dan metastasis. Di antara mutasi, perubahan asam amino yang lebih sering dipetakan ke domain pengikatan plexin-B1 Rho GTPase. Analisis struktural mengungkapkan bahwa beberapa mutasi ini telah mengurangi afinitas pengikatan Rho GTPase. [42] Penelitian in vitro, varian ini mengurangi aktivitas R-RASGAP dari plexin-B1, peningkatan adhesi sel, motilitas, dan invasi. Hasil ini, lebih tepatnya, menunjukkan karsinogenisitas plexin-B1. Menariknya, penelitian terbaru tentang melanoma juga mengungkapkan efek sebaliknya dari ekspresi plexin-B1 dalam permainan sel: itu ditingkatkan dalam sel tumor primer, tetapi ditekan oleh sel tumor metastasis.
Jika Anda mengenali fakta bahwa domain sitoplasma plexin-B1 hidup berdampingan dengan domain iritasi dan domain penghambatan, rute penularan sinyal plexin-B1 yang “dalam molekul” yang dapat digunakan untuk kanker sedang dalam kemajuan tumornya . Dicuga bahwa itu bisa menjadi penjelasan yang sehat untuk menyelaraskan hasil klinis yang bertentangan dari Plexin-B1 ini. Jika sinyal Plexin-B1 ditekan, Plexin-B1 dapat berfungsi sebagai gen penekanan kanker, seperti yang disarankan oleh penelitian tentang kanker payudara dan ginjal. Sebaliknya, kecacatan rute penghambatan plexin-B1 karena mutasi dan ekspresi berlebih dari plexin-B1 dominan dalam sinyal stimulus plexin-B1, dan dapat bekerja sebagai gen kanker seperti kanker prostat.
Selain itu, dengan mengikat reseptor tirosin kinase yang bersaing seperti Met dan ErbB-2, dimungkinkan untuk menyempurnakan sinyal hilir Plexin-B1 dengan cara penghambatan atau stimulasi, sehingga sinyal A lebih lanjut akan ditransmisikan. Studi terbaru tentang kanker payudara dan ovarium manusia menunjukkan bahwa Plexin-B1 berfungsi sebagai onkogen bila digabungkan dengan aktivasi Met [47], namun keterlibatan ErbB-2 dalam hubungan ini belum dibahas dalam penelitian klinis. Namun, data in vitro yang tersedia mendukung pengikatan ErbB-2 daripada pengikatan Met dalam menentukan invasi garis sel tumor (39, 40).
Interaksi antara Sema4D dan Plexin-B1 memiliki efek fisiologis yang besar pada sistem kekebalan dan saraf, tetapi data baru menunjukkan bahwa Sema4D bertindak sebagai faktor pro-angiogenik dalam perkembangan tumor, khususnya pada tumor melalui Plexin-B1. Hal ini menunjukkan keterlibatan dalam angiogenesis. Ekspresi Sema4D yang berlebihan pada tumor memberikan keuntungan pertumbuhan selektif pada sel tumor. Sema4D juga dapat mempengaruhi beberapa aspek fungsional melalui Plexin-B1, seperti kemampuan makrofag terkait tumor untuk bermigrasi dan menginduksi angiogenesis tumor. Berbeda dengan respons yang ditimbulkan oleh komponen non-neoplastik seperti sel endotel dan makrofag, pensinyalan yang dimediasi Plexin-B1 pada berbagai jenis kanker menginduksi respons yang tampaknya bertentangan, seperti yang disoroti dalam ulasan ini. Bukti saat ini menunjukkan bahwa sinyal stimulasi atau penghambatan dapat diinduksi melalui domain stimulasi atau penghambatan dari molekul Plexin-B1 itu sendiri. Hal ini juga dapat dicapai dengan mengikat reseptor tirosin kinase yang bersaing seperti Met atau ErbB-2 (Gambar 3 dan 4). Mekanisme pos pemeriksaan ganda berdasarkan pensinyalan intrinsik dan kooperatif menggambarkan kompleksitas dan pentingnya pensinyalan Plexin-B1 dalam perkembangan tumor. Penelitian lebih lanjut akan mengungkap dasar mekanisme unik ini.
faktor pertumbuhan endotel vaskular
faktor pertumbuhan hepatosit
Faktor pertumbuhan fibroblas dasar
